1. A GYÓGYSZER NEVE
Emozul Control 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg ezomeprazolt tartalmaz (ezomeprazol-magnézium-dihidrát formájában) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag(ok)
Egy gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 28,464 mg – 32,556 mg szacharózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.
Halvány rózsaszín felső- és alsórészből álló kemény kapszulák, amelyek fehér vagy csaknem fehér pelletet tartalmaznak.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Emozul Control a reflux tüneteinek (például gyomorégés és savas regurgitáció) rövid távú kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az ajánlott adag 20 mg ezomeprazol (egy kapszula) naponta.
A tünetek javulásának eléréséhez a kapszulák 2-3, egymást követő napon történő szedésére is szükség lehet. A kezelés időtartama legfeljebb 2 hét. Amint a tünetek teljesen megszűntek, a kezelést abba kell hagyni.
Amennyiben a tünetek 2 hétig tartó folyamatos kezelés mellett nem enyhülnek, a beteget orvoshoz kell irányítani.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Károsodott veseműködésű betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot. Tekintettel arra, hogy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, súlyos veseelégtelenségben elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Enyhén vagy közepesen károsodott májműködésű betegek esetében nincs szükség az adag módosítására. Azonban súlyos májkárosodás esetén az Emozul Control szedése előtt a betegnek orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Idősek (≥65 évesek)
Idős betegeknél nem szükséges az adag megváltoztatása.
Gyermekek és serdülők
Az Emozul Control 18 év alatti betegeknél nincs releváns alkalmazása a következő indikációban: „reflux tüneteinek (úgymint gyomorégés és sav regurgitáció) rövid távú kezelése”.
Az alkalmazás módja
A kapszulákat egészben, fél pohár vízzel kell bevenni. Nem szabad széttörni vagy szétrágni.
Alternatív megoldásként a kapszula felnyitható és a pelletek félpohárnyi, szénsavmentes vízben elegyíthetők. Más folyadék erre a célra nem alkalmazható, mivel az enteralis bevonat feloldódhat. A vizet a pelletekkel együtt azonnal vagy 30 percen belül kell meginni. Fél pohár vízzel a poharat ki kell öblíteni, majd ezt a vízmennyiséget is meginni. A pelleteket nem szabad szétrágni vagy összetörni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a szubsztitutált benzimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az ezomeprazol nem adható együtt nelfinavirral (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz, ha:
nem szándékos, jelentős mértékű testtömeg-csökkenést tapasztalnak, visszatérően hányás, dysphagia, haematemesis vagy melaena fordul elő náluk, továbbá, ha gyaníthatóan vagy igazoltan gyomorfekélyük van. Minden ilyen esetben ki kell zárni a malignus folyamatokat, mivel az Emozul Control elfedheti a tüneteket és késleltetheti a diagnózis felállítását.
már volt gyomorfekélyük, vagy átestek emésztőrendszeri műtéten.
- emésztési zavarok vagy gyomorégés miatt 4 hete vagy ezt meghaladó ideje folyamatos tüneti kezelés alatt állnak.
- sárgaságban vagy súlyos májbetegségben szenvednek.
- 55 év felettiek, és új tüneteket tapasztaltak vagy tüneteik a közelmúltban megváltoztak.
A tartósan visszatérő emésztőrendszeri zavarokban vagy gyomorégésben szenvedő betegeknek rendszeres időközönként fel kell keresniük kezelőorvosukat. Különösen érvényes ez azokra az 55 év feletti betegekre, akik naponta szednek bármilyen, vény nélkül kapható, emésztési zavarra vagy gyomorégésre alkalmazható gyógyszert, nekik ugyanis erről mindenképpen tájékoztatniuk kell gyógyszerészüket vagy kezelőorvosukat.
Az Emozul Control tartós prevencióként nem alkalmazható.
A protonpumpa-gátló (PPI) kezelés során kismértékben fokozódhat a Salmonella és Campylobacter okozta gyomor-bélrendszeri fertőzések, illetve kórházban lévő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzések kockázata is (lásd 5.1 pont).
Azoknak a betegeknek, akiket endoszkópos vizsgálatra vagy karbamid kilégzési tesztre jegyeztek elő, a gyógyszer szedése előtt beszélniük kell kezelőorvosukkal.
Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE)
A protonpumpa gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni az Emozul Control adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa gátlók használata esetén is.
Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel
Ezomeprazol és atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben atazanavir és protonpumpa gátló együttes alkalmazása megítélés szerint mégis szükségszerű, szoros klinikai megfigyelés javasolt 400 mg ra emelt atazanavir dózis és 100 mg ritonavir kombináció alkalmazása mellett; a 20 mg os ezomeprazol-dózist nem szabad túllépni.
Az ezomeprazol egy CYP2C19 inhibitor. Amikor elkezdjük vagy befejezzük az ezomeprazol-kezelést, figyelembe kell venni a lehetséges kölcsönhatásokat a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerekkel. Kölcsönhatást figyeltek meg a klopidogrel és az ezomeprazol között. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Az ezomeprazol és a klopidogrel együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).
A betegek egyidejűleg nem kaphatnak egyéb protonpumpa gátlót vagy H2-antagonistát.
Kölcsönhatás laboratóriumi vizsgálatokkal
A megnövekedett kromogranin A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében az Emozul Control-kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a proton pumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést.
Szacharóz
Az Emozul Control szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőttek körében végeztek.
Az ezomeprazol hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Mivel az ezomeprazol az omeprazol egyik enantiomere, az ezomeprazolra vonatkozóan indokolt az omeprazollal összefüggésben jelentett kölcsönhatásokat ismertetni.
Proteáz inhibitorok
Az omeprazol néhány proteáz inhibitorral interakciót mutatott.
Nem minden esetben ismert ezen interakciók klinikai jelentősége és a hátterükben álló mechanizmusok. Az omeprazol-kezelés alatt a megnövekedett gyomor pH megváltoztathatja a proteáz inhibitorok felszívódását. Egyéb interakciós mechanizmusok hátterében a CYP2C19 gátlása állhat. Az atazanavir és a nelfinavir vérszintjének csökkenéséről számoltak be omeprazollal történő együttadáskor, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Naponta egyszer 40 mg ezomeprazolt 300 mg atazanavirral és 100 mg ritonavirral együtt egészséges önkénteseknek adva számottevően csökkent az atazanavir-expozíció (kb. 75%-kal csökkent az AUC, a Cmax és a Cmin értéke). Az atazanavir adagjának 400 mg-ra növelése nem ellensúlyozta az omeprazol hatását az atazanavir-expozícióra. Egészséges önkénteseknél (napi egyszer 20 mg) omeprazol és 400 mg atazanavir/100 mg ritonavir együttes alkalmazása az atazanavir expozíció mintegy 30% os csökkenését eredményezte, a napi egyszeri 20 mg omeprazol nélkül alkalmazott napi egyszeri 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir kombináció mellett megfigyelt expozícióhoz viszonyítva. Omeprazol (napi egyszer 40 mg) együttadásakor a nelfinavir átlag AUC, Cmax és Cmin értékei 36 39% kal, és a farmakológiai szempontból aktív M8 metabolit átlag AUC, Cmax és Cmin értékei 75 92% kal csökkentek. Az omeprazol és az ezomeprazol hasonló farmakodinámiás hatásai és farmakokinetikai jellemzői miatt az ezomeprazol és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt, továbbá az ezomeprazolnak nelfinavirral történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Egyidejűleg alkalmazott omeprazol-terápia (napi 40 mg) időtartama alatt a szakvinavir (ritonavirral kombinációban) emelkedett vérszintjéről (80 100%) számoltak be. Napi 20 mg omeprazol-kezelés nem befolyásolta a darunavir (ritonavirral kombinációban), és az amprenavir (ritonavirral kombinációban) expozícióját. Napi 20 mg ezomeprazol-kezelés nem volt hatással az amprenavir (egyidejű ritonavir-kezeléssel vagy anélkül) expozícióra. Napi 40 mg omeprazol-kezelés nem volt hatással a lopinavir (egyidejű ritonavir kezeléssel) expozícióra.
Metotrexát
A metotrexát szintek megemelkedéséről számoltak be néhány betegnél, amikor protonpumpa gátlókkal (PPI) együtt adták. Magas dózisú metotrexát alkalmazásakor az ezomeprazol-kezelés átmeneti felfüggesztését szükséges lehet megfontolni.
Takrolimusz
Az ezomeprazol egyidejű alkalmazásakor a takrolimusz szérumszintek emelkedéséről számoltak be. A takrolimusz plazmakoncentrációját és a vesefunkciót (a kreatinin clearance-t) fokozott mértékben kell ellenőrizni, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz adagját.
A pH függvényében felszívódó gyógyszerek
Az ezomeprazol és egyéb PPI-kezelés során kialakuló gyomorsavcsökkenés más gyógyszerek felszívódását mérsékelheti vagy megnövelheti, ha azok felszívódása a gyomor pH-jától függ. A ketokonazol, az itrakonazol és az erlotinib felszívódása csökkenhet az ezomeprazol-kezelés alatt, és a digoxin felszívódása növekedhet az ezomeprazol-kezelés alatt. Az omeprazol (napi 20 mg) és a digoxin, egészséges alanyokban történő együttes alkalmazásakor a digoxin biohasznosulása 10% kal megemelkedett (legfeljebb 30% ig 10 személyből 2 személy esetében). Digoxin toxicitásról ritkán számoltak be. Azonban elővigyázatosság szükséges, amikor az ezomeprazolt magas dózisban alkalmazzák idős betegeknél. Ilyen esetben a digoxin szint terápiás monitorozását fokozni kell.
A CYP2C19 izoenzim által metabolizált gyógyszerek
Az ezomeprazol gátolja a metabolizmusában jelentős CYP2C19 enzimet. Ily módon, ha az ezomeprazolt a CYP2C19 által metabolizált aktív hatóanyagokkal (pl. warfarinnal, diazepámmal, citaloprámmal, imipraminnal, klomipraminnal, fenitoinnal) kombinálják, akkor ezek plazmakoncentrációja megnőhet, és adagjuk csökkentésére lehet szükség. A klopidogrel esetében – amely egy prodrug, és a CYP2C19 en keresztül alakul át aktív metabolittá – csökkenhet az aktív metabolit koncentrációja.
Diazepám
30 mg ezomeprazol egyidejű alkalmazásakor 45%-kal csökkent a CYP2C19 szubsztrát diazepám clearance-e.
Fenitoin
40 mg ezomeprazolt epilepsziás betegeknek fenitoinnal együtt adva a fenitoin plazmaszint görbe mélypontjának 13 %-os emelkedése volt megfigyelhető. Javasolt a fenitoin plazmakoncentráció monitorozása az ezomeprazol kezelés elkezdésekor vagy abbahagyásakor.
Vorikonazol
Naponta egyszer 40 mg omeprazol hatására a CYP2C19 szubsztrát vorikonazol Cmax értéke 15%-kal, az AUC 41%-kal nőtt.
Cilosztazol
Az omeprazol, valamit az ezomeprazol CYP2C19 inhibitorként hatnak. Egy keresztezett vizsgálatban egészséges alanyoknak 40 mg dózisokban adott omeprazol hatására a cilosztazol maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 18% kal, az idő plazmakoncentráció görbe alatti terület (AUC) értéke pedig 26% kal, továbbá egyik aktív metabolitjának Cmax értéke 29% kal, AUC értéke pedig 69% kal megemelkedett.
Ciszaprid
Egészséges önkénteseknek 40 mg ezomeprazolt ciszapriddal együtt adva 32%-kal nőtt az utóbbi plazmaszint-idő görbe alatti területe (AUC) és 31%-kal hosszabbodott az eliminációs felezési ideje (t½), a maximális plazmaszintje (Cmax) azonban nem emelkedett szignifikáns mértékben. A QTc intervallum ciszaprid monoterápiát követően megfigyelt, csekély megnyúlása nem fokozódott tovább, ha a ciszapridot ezomeprazollal kombinálták.
Warfarin
A warfarinnal kezelt betegekben 40 mg ezomeprazol együttadásakor az alvadási idők az elfogadott tartományban voltak klinikai vizsgálatokban. A forgalmazás során azonban néhány izolált esetben klinikai jelentőségű INR emelkedést jelentettek. Monitorozás szükséges, amikor warfarin vagy egyéb kumarin-származékokkal történő terápia ideje alatt az ezomeprazol együttadása elkezdődik, illetve leáll.
Klopidogrel
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok eredményei farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) interakciót mutattak ki klopidogrel (300 mg feltöltő dózis/naponta 75 mg fenntartó dózis) és ezomeprazol (naponta egyszer 40 mg per os) egyidejű alkalmazásakor, aminek következtében a klopidogrel aktív metabolitjának expozíciója átlagosan 40% kal csökkent, ez viszont mintegy 14% kal csökkentette a (ADP indukálta) thrombocyta-aggregáció gátlás maximális mértéket.
Egy, egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a monoterápiában adott klopidogrelhez képest majdnem 40% kal csökkent a klopidogrel aktív metabolitjának expozíciója, amikor klopidogrel és ezomeprazol 20 mg + ASA 81 mg fix dózisú kombinációját alkalmazták együtt. A thrombocyta-aggregáció (ADP által indukált) gátlásának maximális szintje azonban ezeknél az alanyoknál mindkét csoportban ugyanolyan mértékű maradt.
Ellentmondásos adatokat jelentettek mind az obszervációs, mind a klinikai vizsgálatok eredményeképpen az ezomeprazol farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciójának a major cardiovascularis eseményekre gyakorolt klinikai hatásáról. Elővigyázatosságból az ezomeprazol és a klopidogrel együttes alkalmazása nem javasolt.
Vizsgált gyógyszerek klinikailag jelentős kölcsönhatás nélkül
Amoxicillin, kinidin
Az ezomeprazolról kimutatták, hogy nincs klinikailag jelentős hatása az amoxicillin, kinidin farmakokinetikájára.
Naproxén vagy rofekoxib
Az ezomeprazol és akár naproxén vagy akár rofekoxib együttadását értékelő rövid távú vizsgálatok nem állapítottak meg semmilyen klinikailag releváns farmakokinetikai interakciót.
Más gyógyszerek hatásai az ezomeprazol farmakokinetikájára
CYP2C19 és CYP3A4 inhibitorok
Az ezomeprazolt a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimek metabolizálják. Az ezomeprazolt a CYP3A4 enzimet gátló klaritromicinnel (2-szer 500 mg/nap) együtt adva kétszeresére nőtt az ezomeprazol expozíció (AUC). Az ezomeprazolt CYP2C19 és CYP3A4 enzimgátlóval együtt alkalmazva több mint kétszeresére nőhet az ezomeprazol-expozíció: a CYP2C19, ill. a CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló vorikonazol 280%-kal növelte az omeprazol AUC értékét. Ezekben a szituációkban nem feltétlenül minden esetben szükséges módosítani az ezomeprazol adagját. Mindazonáltal súlyosan károsodott májműködésű betegek esetében, ill. hosszútávú kezelés javallata esetén megfontolandó a dózismódosítás.
CYP2C19 vagy CYP3A4 induktorok
Ismert CYP2C19 vagy CYP3A4 induktorok, vagy mindkét enzim induktora (mint pl. rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) az ezomeprazol szérumszintjének csökkenését eredményezheti az ezomeprazol metabolizmusának felgyorsítása által.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A terhes nőkre vonatkozó mérsékelt mennyiségű adat (300 – 1000 terhesség) nem jelzett malformatiót előidéző vagy foeto-/neonatalis toxikus hatásokat.
Állatkísérletek adatai nem utalnak a reproduktív toxicitást közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).
Elővigyázatossági intézkedésként terhesség alatt ajánlatos elkerülni az Emozul Control alkalmazását.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ezomeprazol, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Nincs elegendő információ az ezomeprazol újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásairól. Az ezomeprazol alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem javasolt.
Termékenység
Az orálisan adagolt omeprazol racém keverékkel végzett állatkísérletek adatai nem utalnak fertilitásra gyakorolt hatásokra.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ezomeprazol kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az olyan mellékhatások, mint például a szédülés és a látászavarok, nem gyakoriak (lásd 4.8 pont). Ha ezek kialakulnak, a betegek nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A fejfájás, a hasi fájdalom, a diarrhoea és a hányinger tartoznak a klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások közé (és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során is). A biztonságossági profil hasonló a különböző gyógyszerformák, terápiás javallatok, korcsoportok és betegpopulációk esetében. Nem azonosítottak dózisfüggő mellékhatásokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az ezomeprazol klinikai vizsgálati programja és forgalomba hozatala után a következő nemkívánatos gyógyszerhatásokat azonosították, vagy azokra volt gyanú.
A reakciókat a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint osztályozzák:
- Nagyon gyakori (³1/10)
- Gyakori (³1/100 – <1/10)
- Nem gyakori (³1/1000 – <1/100)
- Ritka (³1/10 000 – <1/1000)
- Nagyon ritka (<1/10 000),
- Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg),
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Leukopenia, thrombocytopenia
Nagyon ritka Agranulocytosis, pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Hypersensitiv reakciók, pl. láz, angio-oedema, anaphylaxiás reakció/shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Perifériás oedema
Ritka Hyponatraemia
Nem ismert Hypomagnesaemia; a súlyos hypomagnesaemia összefügghet hypocalcaemiával. A hypomagnesaemia hypokalaemiát is eredményezhet.
Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Álmatlanság
Ritka Agitáció, zavartság, depresszió
Nagyon ritka Agresszió, hallucinációk
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás
Nem gyakori Szédülés, paraesthesia, somnolentia
Ritka Ízérzés zavarai
Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka Homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, székrekedés, diarrhoea, flatulentia, hányinger/hányás, fundus mirigy polipok (benignus)
Nem gyakori Szájszárazság
Ritka Stomatitis, gastrointestinalis candidiasis
Nem ismert Mikroszkópos colitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Emelkedett májenzimek
Ritka Hepatitis sárgasággal vagy anélkül
Nagyon ritka Májelégtelenség; hepaticus encephalopathia a korábban már májbetegségben szenvedő betegekben
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Dermatitis, pruritus, bőrkiütés, urticaria
Ritka Alopecia, fényérzékenység
Nagyon ritka Erythema multiforme, Stevens–Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN)
Nem ismert Szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont).
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Ritka Arthralgia, myalgia
Nagyon ritka Izomgyengeség
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Interstitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka Gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka Rossz közérzet, fokozott izzadás
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szándékos túladagolással mindmáig rendkívül kevés a tapasztalat. 280 mg túladagolásával kapcsolatban gyomor-bélrendszeri tüneteket és gyengeséget írtak le. Az ezomeprazol egyszeri, 80 mg-os adagjainak bevétele nem járt következménnyel.
Specifikus antidotum nem ismert. Az ezomeprazol rendkívül nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, és ezért nem jól dializálható. Mint a túladagolás bármilyen formájában mindig, a kezelés tüneti – általános, támogató beavatkozásokból kell állnia.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló szerek, protonpumpa-gátlók, ATC-kód: A02B C05.
Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-elválasztást. A parietális sejtekben lévő protonpumpa szelektív inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló.
Hatásmechanizmus
Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt intracelluláris canaliculusának savas környezetében koncentrálódik, majd aktív formává átalakulva gátolja a H+K+-ATP-áz enzim, vagyis a protonpumpa működését, továbbá mind a bazális, mind a serkentett savelválasztást.
Farmakodinámiás hatások
20 mg illetve 40 mg ezomeprazolt szájon át adva a hatás egy órán belül jelentkezik. Naponta egyszer 20 mg ezomeprazolt 5 napon keresztül, ismételten alkalmazva a pentagasztrin-stimulációt követően mért maximális savelválasztás átlagértéke – az ötödik napon, 6-7 órával gyógyszeradás után mérve – 90% kal csökken.
Az 5 napon keresztül, szájon át adott 20 mg illetve 40 mg ezomeprazol átlagosan 13, ill. 17 órán keresztül pH 4 fölött tartotta a gyomor savasságát tünetekkel bíró gastrooesophagealis reflux betegségben (GERD) szenvedő betegekben. Azoknak a betegeknek a részaránya, akik gyomrának savassága legalább 8, 12, ill. 16 órán keresztül pH 4 fölött maradt, 20 mg ezomeprazol adása esetén 76%, 54%, ill. 24%, míg 40 mg ezomeprazol adásakor 97%, 92%, ill. 56% volt.
Az AUC-t a plazmakoncentrációt helyettesítő paraméterként felhasználva bizonyították az összefüggést a savelválasztás gátlása és a gyógyszer-expozíció mértéke között.
A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrin szint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.
A rendelkezésre álló publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI-kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA-szint visszatérjen a referencia tartományba.
Hosszan tartó ezomeprazol kezelés során az ECL sejtszám (enterokromaffin-szerű sejtek) növekedését figyelték meg gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, minden bizonnyal az emelkedett szérum gasztrin szinttel összefüggésben.
A gyomor savasságát bármi módon (pl. PPI-kkal) történő csökkentése növeli a tápcsatornában normál körülmények között jelenlévő baktériumok számát a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is.
Klinikai hatásosság
Kimutatták, hogy a 24 óránként, 2 héten keresztül adott 20 mg ezomeprazol hatékonyan kezeli a gyakori gyomorégést. Két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, pivotális vizsgálatban 234, olyan vizsgálati alanyt kezeltek 20 mg ezomeprazollal 4 hétig, akiknek a közeli anamnézisében gyakori gyomorégés szerepelt. A savas refluxszal járó tüneteket (például a gyomorégést és a savas regurgitációt) retrospektíven, a megelőző 24 órára vonatkozóan értékelték. A 20 mg ezomeprazol mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo az elsődleges végpontot, a gyomorégés teljes megszűnését tekintve, amelyet úgy definiáltak, hogy az utolsó vizit előtti 7 napban nem fordult elő gyomorégéses epizód (33,9% - 41,6%, placebo: 11,9 - 13,7%, p<0,001). A másodlagos végpont, a gyomorégés teljes megszűnése, amelyet úgy definiáltak, hogy a beteg tünetnaplójában 7 egymást követő napon nem fordult elő gyomorégés, statisztikailag szignifikánsan különbözött az 1. héten (10,0% - 15,2% vs placebo: 0,9% - 2,4%, p=0,014, p<0,014) és a 2. héten is (25,2% - 35,7% vs placebo: 3,4% - 9,0%, p<0,001).
Az elsődleges végpont eredményét alátámasztották más másodlagos végpontok is, így a gyomorégés csillapítása az 1. és 2. héten, a gyomorégés nélküli napok (24 órás időszakok) százalékos aránya 1 hét és 2 hét után, a gyomorégés átlagos súlyossága 1 hét és 2 hét után, a gyomorégés első tartós, 24 órás megszűnéséig eltelt idő, illetve az éjszakai gyomorégés megszűnéséig eltelt idő a placebóhoz képest. A 20 mg ezomeprazolt kapó vizsgálati alanyok megközelítőleg 78%-a számolt be a gyomorégés első megszűnéséről a kezelés első hetében, míg a placebocsoport 52 - 58%-a. A gyomorégés tartós megszűnéséig eltelt idő, amelynek a definíciója az az idő, amely után a beteg 7 egymást követő napon nem számolt be gyomorégésről, szignifikánsan rövidebb volt a 20 mg ezomeprazollal kezelt csoportban (a 14. napra 39,7% - 48,7% vs placebo: 11,0% - 20,2%). Az éjszakai gyomorégés első megszűnésig eltelt átlagos idő 1 nap volt, ami az egyik vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebóhoz képest (p=0,048), a másik vizsgálatban pedig megközelítette a szignifikanciát (p=0,069). A teljes időtartam alatt az éjszakák körülbelül 80%-a volt gyomorégéstől mentes, és mindkét klinikai vizsgálatban az éjszakák 90%-a volt gyomorégéstől mentes a 2. héten, míg a placebocsoportban 72,4 - 78,3%. A gyomorégésnek a kutatók megítélése szerinti megszűnése megegyezett az alanyok megítélésével, és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott az ezomeprazol (34,7% - 41,8%) és a placebo (8,0% - 11,4%) között. A kutatók azt is megállapították a 2. heti értékelés során, hogy az ezomeprazol szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a savas regurgitáció megszüntetésében (58,5% - 63,6% vs placebo: 28,3% - 37,4%).
A kezelés összesített értékelését követően a 2. héten a 20 mg ezomeprazollal kezelt betegek 78,0 - 80,7%-a számolt be arról, hogy az állapota javult, míg a placebocsoport 72,4 - 78,3%-a. A többségük a mindennapi életvitelük szempontjából ennek a változásnak a jelentőségét fontosnak vagy rendkívül fontosnak osztályozta (79 - 86% a 2. héten).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo átalakulása R-izomerré elhanyagolható mértékű. Az ezomeprazol felszívódása gyors, bevételét követően plazmaszintje a gyógyszeradás után kb. 1-2 óra múlva tetőzik. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os egyszeri adag után 64%; ismételt, napi egyszeri alkalmazás után 89%-ra nő. 20 mg ezomeprazol alkalmazása esetén ezek az értékek (sorrendben) 50% és 68%.
Az étkezés késlelteti és csökkenti az ezomeprazol felszívódását, bár ennek nincs számottevő hatása az ezomeprazol gyomor savasságára kifejtett hatására.
Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, egészséges egyénekben körülbelül 0,22 l/kg. Az ezomeprazol 97% ban fehérjéhez kötődik.
Biotranszformáció
Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer (CYP). Metabolizmusa nagyobb részben a polimorf CYP2C19 enzimtől függ, ami az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil metabolitjainak képződéséért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izoenzim, a CYP3A4 függvénye, mely a plazmában található legfőbb metabolit, az ezomeprazol-szulfát létrejöttéért felelős.
Elimináció
Az alábbi paraméterek elsősorban a működőképes CYP2C19 enzimmel rendelkező, ún. „extenzív metabolizálókban” uralkodó farmakokinetikai viszonyokat tükrözik.
A teljes plazma clearance egyszeri adag után mintegy 17 l/óra, ismételt alkalmazás után kb. 9 l/óra. Az eliminációs felezési idő a plazmában hozzávetőleg 1,3 óra ismételt, napi egyszeri alkalmazás után. Az ezomeprazol teljesen kiürül a vérplazmából az adagok közötti intervallumban és napi egyszeri alkalmazás mellett nem hajlamos kumulációra.
Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsósav elválasztásra. Az ezomeprazol egyszeri, szájon át adott dózisának közel 80%-a metabolitokként választódik ki a vizeletbe, a maradék pedig a székletbe. A natív molekula vizeletben található részaránya kevesebb 1%-nál.
Linearitás/nem-linearitás
Az ezomeprazol farmakokinetikáját napi kétszer 40 mg dózisig vizsgálták. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az ezomeprazol ismételt alkalmazásával megnövekedik. Ez a növekedés dózisfüggő és ismételt adagolás után a dózisarányosnál nagyobb emelkedést eredményez az AUC-ben. Ez az idő és dózisfüggőség a first pass metabolizmus és a szisztémás clearance csökkenésének tulajdonítható, melyet valószínűleg az ezomeprazol és/vagy annak szulfon metabolitja okozhat a CYP2C19 enzim gátlásával.
Különleges betegcsoportok
Gyenge metabolizálók
A népesség kb. 2,9±1,5%-ában hiányzik a működőképes CYP2C19 enzim, ezek az ún. „gyenge metabolizálók”. Ezekben az egyénekben az ezomeprazol metabolizmusát valószínűleg elsősorban a CYP3A4 katalizálja. Naponta egyszer 40 mg ezomeprazol ismételt adása után az átlagos plazmaszint-idő görbe alatti terület körülbelül 100%-kal volt magasabb gyenge metabolizálókban, mint funkcionáló CYP2C19 enzimmel rendelkező alanyokban (extenzív metabolizálók). A maximális plazmakoncentráció átlagértéke mintegy 60%-al nagyobb volt. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából.
Nemek
Az ezomeprazol egyszeri, 40 mg-os dózisának adása után a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület átlagértéke kb. 30%-kal nagyobb nőkben, mint férfiakban. Napi egyszeri adagok ismételt adása után nem észlelhető különbség a nemek között. Ezeknek a megállapításoknak nincs jelentősége az ezomeprazol adagolása szempontjából.
Májkárosodás
Az ezomeprazol metabolizmusa a májműködés enyhe-mérsékelt zavarában károsodhat. A metabolikus ráta csökken súlyos májműködési zavarban szenvedőkben – ennek eredményeként az ezomeprazol plazmakoncentráció-idő görbéje alatti terület a kétszeresére nő. Ezért súlyos működési zavar esetén nem szabad túllépni a 20 mg-os maximális adagot.
Napi egyszeri adagolás esetén sem az ezomeprazol, sem fő metabolitjai nem hajlamosak kumulálódni.
Vesekárosodás
Csökkent veseműködésű betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Tekintve, hogy az ezomeprazol metabolitok kiválasztását a vese végzi, ugyanakkor a natív vegyület eliminációjáért nem felelős, károsodott veseműködésű betegekben várhatóan nem változik az ezomeprazol metabolizmusa.
Idősek (≥65 évesek)
Az ezomeprazol metabolizmusa szignifikánsan nem változik idős betegekben (71–80 évesekben).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem tapasztaltak, de állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél és klinikai alkalmazás során esetleges relevanciával a következőket figyelték meg:
A racém keverékkel patkányon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok a gyomor ECL sejtjeinek hyperplasiáját és carcinoidok képződését mutatták ki. Ezek a patkánygyomron észlelt hatások a csökkent gyomorsav termelés miatti elhúzódó és kifejezett hypergastrinaemia következményei, melyeket patkányok hosszú távú gyomorsav-szekréció gátlókkal végzett kezelése után figyelhetők meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula töltet (pellet):
Szacharóz
Kukoricakeményítő
Povidon K30
Nátrium-lauril-szulfát
Poli(vinil-alkohol)
Titán-dioxid (E171)
Makrogol 3000
Makrogol 6000
Talkum
Nehéz, bázisos magnézium-karbonát
Metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1)
Poliszorbát 80
Kapszulahéj:
Zselatin,
Titán-dioxid (E171)
Vörös vas-oxid (
