1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Zilola 5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Filmtablettánként 5 mg levocetirizin-hidrokloridot tartalmaz.
Segédanyag: 63,5 mg laktóz-monohidrát.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
A Zilola 5 mg filmtabletta fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalon "R23" mélynyomással, a másik oldal bevésés nélküli.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az allergiás rhinitis (beleértve a perzisztáló allergiás rhinitist is) és a krónikus idiopathiás urticaria tüneti kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A filmtablettát szájon át kell bevenni, és folyadékkal együtt egészben kell lenyelni. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Javasolt a napi adagot egyszerre bevenni.
Felnőttek és 12 éven felüli serdülők:
Az ajánlott adag naponta 5 mg (1 filmtabletta).
A 2 és 6 év közötti gyermekek esetében a filmtabletta gyógyszerforma nem teszi lehetővé a dózis megfelelő beállítását. Számukra a levocetirizin gyermekgyógyászati gyógyszerformája ajánlott.
Idősek:
Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő idős betegek esetében ajánlatos módosítani a napi adagot (lásd a „Vesekárosodásban szenvedő betegek” című bekezdést alább).
6 és12 év közötti gyermekek:
A javasolt napi adag 5 mg (1 filmtabletta).
Az adagolási gyakoriságot a vesefunkció függvényében egyénileg kell megállapítani. Az alábbi táblázat áttekintése után az ott javasoltak szerint állítsa be a dózist. Az adagolási táblázat alkalmazásához szükség van a beteg kreatinin clearance-ének (CLcr) ml/percben kifejezett, becsült értékére. A CLcr (ml/perc) értéke a szérum kreatinin (mg/dl) meghatározását követően az alábbi képlettel számítható ki:
Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú betegek számára:
| Csoport | Kreatinin clearance (ml/perc) | Dózis és adagolási gyakoriság |
| Normális vesefunkció | 80 | 5 mg naponta egyszer |
| Enyhe vesekárosodás | 50 - 79 | 5 mg naponta egyszer |
| Közepesen súlyos vesekárosodás | 30 - 49 | 5 mg kétnaponta |
| Súlyos vesekárosodás | <30 | 5 mg háromnaponta |
| Végstádiumú vesebetegség – Dialízis kezelésben részesülő betegek | <10- | Ellenjavallt |
Vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a dózist egyénileg kell megállapítani, a beteg renalis clearance-ének és testtömegének figyelembe vételével. Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan nincsenek specifikus adatok.
Májkárosodásban szenvedő betegek:
Csak májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A máj- és vesekárosodásban is szenvedő betegek esetében az adag módosítása javasolt (lásd a „Vesekárosodásban szenvedő betegek” című bekezdést a fentiekben).
Az alkalmazás időtartama:
Az intermittáló allergiás rhinitist (melynek tünetei hetente 4-nél kevesebb napon vagy 4 hétnél rövidebb ideig állnak fenn) a betegségnek és a kórtörténetnek megfelelően kell kezelni. A tünetek megszűnésekor a terápiát abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésükkor újra lehet kezdeni. Perzisztáló allergiás rhinitis esetében (a tünetek hetente 4 napnál tovább vagy 4 hétnél hosszabb ideig állnak fenn) az allergéneknek való kitettség időtartamára folyamatos kezelés is felajánlható a betegnek. Az 5 mg levocetirizint tartalmazó filmtablettával jelenleg 6 hónapos kezelési időtartamra vonatkozóan állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok. Krónikus urticaria és krónikus allergiás rhinitis esetében egy évig terjedő klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre a racemáttal.
4.3 Ellenjavallatok
A levocetirizinnel, egyéb piperazin-származékokkal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, lapp-laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, 10 ml/percnél kisebb kreatinin clearance esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ennek a filmtablettának az alkalmazása nem ajánlott 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel ez a gyógyszerforma nem teszi lehetővé a megfelelő adag beállítását.
A levocetirizin alkalmazása csecsemőknek és 2 éven aluli kisgyermekeknek nem ajánlott.
Óvatosság ajánlott egyidejű alkoholfogyasztás esetén (lásd a Gyógyszerkölcsönhatásokat).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a levocetirizinnel (beleértve a CYP3A4 enziminduktorokat is). A racém hatóanyaggal, a cetirizinnel végzett vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag jelentős nemkívánatos kölcsönhatásokat (pszeudoefedrinnel, cimetidinnel, ketokonazollal, eritromicinnel, azitromicinnel, glipiziddel és diazepámmal). Egy többszörös teofillin dózist alkalmazó (naponta egyszer 400 mg teofillin) vizsgálatban az együtt adott cetirizin clearance-ének kismértékű (16%‑os) csökkenését figyelték meg; ugyanakkor a teofillin diszpozícióját nem változtatta meg a cetirizin egyidejű alkalmazása.
A levocetirizin felszívódásának mértékét az étkezés nem csökkenti, a felszívódás sebességét azonban lassítja.
Az erre érzékeny betegeknél cetirizin vagy levocetirizin és alkohol, illetve más CNS-depresszáns együttes adása hatást gyakorolhat a központi idegrendszerre, bár a racém cetirizinről kimutatták, hogy nem fokozza az alkohol hatását.
4.6 Terhesség és szoptatás
A levocetirizin terhesség alatt történt alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésre, a szülésre és a postnatalisfejlődésre gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokra. A gyógyszer várandós nők és szoptató anyák esetében történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Összehasonlító klinikai vizsgálatok nem bizonyították, hogy az ajánlott dózisban alkalmazott csökkentené a mentális éberséget, a reakciókészséget vagy a gépjárművezetési képességet. Egyes betegek aluszékonyságot, fáradtságot és gyengeséget tapasztalhatnak a levocetirizin-kezelés alatt. Emiatt azon betegeknek, akik gépjárművet szándékoznak vezetni, illetve potenciálisan veszélyes tevékenységet akarnak folytatni vagy gépeket kezelni, figyelembe kell venniük a gyógyszerkészítményre adott egyéni válaszreakciójukat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Terápiás vizsgálatokban, melyeket 12-71 éves nők és férfiak bevonásával végeztek, az 5 mg levocetirizinnel kezelt csoportban a betegek 15,1%-ánál jelentkezett legalább egy gyógyszermellékhatás, míg ez az arány a placebó csoportban 11,3% volt. Ezen gyógyszermellékhatások 91,6%-a enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt.
A terápiás vizsgálatokban azon betegek aránya, akik a vizsgálatot a nemkívánatos események miatt hagyták abba, az 5 mg levocetirizinnel kezelteknél 1,0% (9/935 beteg), a placebót kapó csoport esetében pedig 1,8% (14/771 beteg) volt.
A levocetirizinnel végzett klinikai terápiás vizsgálatokban összesen 935 – az ajánlott napi 5 mg-os dózissal kezelt – beteg vett részt. Az összesített eredmények szerint – az 5 mg levocetirizin, illetve a placebó alkalmazása mellett – a következő gyakori gyógyszermellékhatásokat jelentették legalább 1%-os vagy ennél magasabb előfordulási gyakorisággal (gyakori: >1/100 ‑ <1/10):
| Preferált elnevezés (WHOART) | Placebó (n = 771) | Levocetirizin 5 mg (n = 935) |
| Fejfájás | 25 (3,2%) | 24 (2,6%) |
| Aluszékonyság | 11 (1,4%) | 49 (5,2%) |
| Szájszárazság | 12 (1,6%) | 24 (2,6%) |
| Fáradtság | 9 (1,2%) | 23 (2,5%) |
További nem gyakori (>1/1000 ‑ <1/100) mellékhatásokat, pl. gyengeséget és hasi fájdalmat is megfigyeltek.
A szedatív mellékhatások, mint az aluszékonyság, a fáradtság és a gyengeség együttesen gyakrabban fordultak elő az 5 mg levocetirizinnel kezelt betegeknél (8,1%), mint a placebó esetében (3,1%).
A klinikai vizsgálatok során megfigyelt, a fentiekben felsorolt mellékhatásokon kívül nagyon ritkán (<1/10 000) a következő mellékhatásokról számoltak be a posztmarketing tapasztalatok során.
-
Immunrendszeri betegségek és tünetek: túlérzékenység, beleértve az anafilaxiát is
-
Pszichiátriai kórképek: agresszivitás, agitáció
-
Idegrendszeri betegségek és tünetek: convulsio
-
Szembetegségek és szemészeti tünetek: látászavarok
-
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: palpitatio
-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: nehézlégzés
-
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:émelygés
-
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: hepatitis
-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: angioneuroticus oedema, ugyanazon a helyen jelentkező gyógyszer okozta kiütés, pruritus, bőrkiütés, urticaria
-
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia
-
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: testtömeg növekedés, kóros májfunkciós eredmények
4.9 Túladagolás
Tünetek:
Felnőtteknél a túladagolás egyik tünete lehet az álmosság, míg gyermekeknél kezdetben izgatottság és nyugtalanság, majd ezt követően álmosság jelentkezhet.
A túladagolás kezelése:
A levocetirizinnek nem ismeretes specifikus antidotuma.
Amennyiben túladagolás történne, tüneti, illetve szupportív kezelés alkalmazása ajánlott. Ha a gyógyszer bevétele óta rövid idő telt el, gyomormosás végezhető. A levocetirizin hemodialízissel nem távolítható el hatékonyan a szervezetből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antihisztaminok, piperazin-származékok, ATC kód: R06A E09.
A levocetirizin, ami a cetirizin (R)-enantiomerje, erős és szelektív perifériás H1-receptor antagonista.
A receptorkötési vizsgálatok kimutatták, hogy a levocetirizin nagyfokú affinitást mutat a humán H1-receptorokhoz (Ki = 3,2 nmol/l). A levocetirizin affinitása 2-szerese a cetirizinének (Ki = 6,3 nmol/l). A levocetirizin H1-receptorokról 115 ± 38 perc felezési idővel disszociálódik. Egyszeri alkalmazás után 4 órával a levocetirizin receptortelítettsége 90%-os, 24 óra múlva pedig 57%-os.
Egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a cetirizin dózis felének megfelelő levocetirizin a cetirizinhez hasonló aktivitást mutat, mind a bőr-, mind pedig az orrtünetek tekintetében.
A levocetirizin farmakodinámiás hatásait randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták. Egy vizsgálatban 5 mg levocetirizin, 5 mg dezloratadin és placebó hatásait hasonlították össze a hisztamin által kiváltott, úgynevezett "kiütés és bőrpír" ("wheal and flare") bőrreakcióra vonatkozóan. A levocetirizin-kezelés a placebóval és a dezloratadinnal összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a "kiütések és bőrpír" kialakulását. Ez a hatás az első 12 órában volt a legintenzívebb, és 24 órán át tartott (p?0,001).
A pollen által kiváltott tüneteket mérséklő hatás fellépését 1 órával az 5 mg dózisú levocetirizin beadását követően észlelték az allergének tanulmányozására szolgáló kamrát alkalmazó, placebó-kontrollos vizsgálatokban.
Az in vitro (Boyden-kamrában és sejtréteg-technikákkal végzett) vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizin gátolja az eotaxin által indukált transendothelialis eosinophil migrációt mind a bőr-, mind pedig a tüdősejteken keresztül. Egy 14 felnőtt betegen végzett kísérletes farmakodinámiás, in vivo (bőrkamra technikával végzett) vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin – placebóval összehasonlítva – három fontos gátló hatást fejt ki a pollen-indukálta reakció első 6 órája folyamán: gátolja a VCAM-1 felszabadulását, módosítja az érpermeabilitást és csökkenti az eozinofil sejtek beáramlását.
A levocetirizin hatásosságát és biztonságosságát számos kettősvak, placebó-kontrollos klinikai vizsgálatban kimutatták, melyeket szezonális allergiás rhinitisben, perenniális allergiás rhinitisben és perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő betegeken végeztek el.
Egy 6 hónapos klinikai tanulmányba 551, perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő (tüneteik a hét 4 napján jelentkeztek és legalább 4 egymást követő héten megfigyelhetők voltak), felnőtt beteget (közülük 276-ot levocetirizinnel kezeltek) vontak be. Házi poratkára és fűpollenre érzékenyítették őket, amivel bizonyították, hogy az 5 mg-nyi levocetirizin klinikailag és statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb az allergiás rhinitis teljes tünetskálájának enyhítését illetően a teljes megfigyelési időszakban, mint a placebó. Emellett semmilyen tachyphylaxis (gyors hatáscsökkenés nélkül) sem lépett fel. A levocetirizin a tanulmány teljes időtartama alatt jelentősen javította a betegek életminőségét.
A levocetirizin tabletta gyermekgyógyászati biztonságosságát és hatásosságát két placebó-kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták 6-12 éves, szezonális, illetve egész éven át tartó allergiás rhinitisben szenvedő betegek részvételével. A levocetirizin mindkét vizsgálatban szignifikánsan javította a tüneteket és az egészséggel kapcsolatos életminőséget.
Egy placebó-kontrollos, 166 krónikus idiopathiás urticariában szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban hat héten keresztül 85 beteget kezeltek placebóval, 81 beteget pedig naponta egyszer alkalmazott 5 mg levocetirizinnel. A levocetirizin-kezelés a placebóhoz viszonyítva jelentősen csökkentette a pruritus súlyosságát az első héten és a teljes kezelési periódus folyamán. A levocetirizin a placebóhoz képest a "Dermatológiai Életminőség Index" ("Dermatology Life Quality Index") skálával mért, az egészséggel összefüggő életminőségben is jelentősebb javulást eredményezett.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat:
A hisztamin indukálta bőrreakciókra gyakorolt hatás nem függ a plazmakoncentrációktól.
Az EKG vizsgálatok szerint a levocetirizin nem befolyásolja jelentősen a QT intervallumot.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A levocetirizin farmakokinetikai profilja lineáris, nem függ a dózistól és az időtől, és az egyének közötti variabilitása alacsony. A farmakokinetikai profil azonosnak bizonyult az enantiomer önmagában, illetve cetirizin formájában történőadásakor. A felszívódási és kiválasztási folyamat során nem lép fel királis inverzió.
Felszívódás:
A levocetirizin orális adagolást követően gyorsan és jelentős mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentrációk 0,9 órával a beadás után mérhetők. A dinamikus egyensúlyi állapot („steady-state”) két nap alatt alakul ki. Egyetlen 5 mg-os orális dózis adását követően a plazma csúcskoncentráció értéke jellemzően 270 ng/ml, míg az 5 mg napi egyszeri, ismételt adagolása után 308 ng/ml. A felszívódás mértéke az alkalmazott dózistól független, és az étkezés sem befolyásolja, a csúcskoncentrációt azonban csökkenti és kialakulását késlelteti.
Eloszlás:
Sem a levocetirizin szöveti eloszlására, sem pedig a vér-agy gáton történő átjutására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányokban és kutyákban a legmagasabb szöveti szintet a májban és a vesékben mérték, a legalacsonyabbat pedig a központi idegrendszer területén.
A levocetirizin 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A levocetirizin megoszlása korlátozott, a megoszlási térfogat értéke 0,4 l/kg.
Biotranszformáció:
A levocetirizin metabolizációjának mértéke emberben kisebb mint a dózis 14%-a, emiatt a genetikai polimorfizmusból vagy az enzim-inhibitorok egyidejű szedéséből eredő különbségek várhatóan elhanyagolhatóak. A metabolizáció végbemehet aromás oxidáció, N- és O-dealkilezés és taurin-konjugáció útján. A dealkilezésben elsősorban a CYP3A4, míg az aromás oxidációban több és/vagy nem azonosított CYP-izoenzim vesz részt. A levocetirizin az 5 mg-os orális dózist követően kialakuló csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban sem befolyásolta a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimek aktivitását.
Csekély mértékű metabolizmusa és a metabolikus gátlás lehetőségének hiánya miatt a levocetirizinnek más szerekkel, illetve más szereknek a levocetirizinnel fellépő kölcsönhatása valószínűtlen.
Kiválasztás:
Plazma felezési ideje felnőttekben 7,9 ± 1,9 óra. A teljes test clearance átlagértéke 0,63 ml/perc/kg. A levocetirizin és metabolitjainak kiválasztása legnagyobb mértékben a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 85,4%-ának felel meg. A széklettel csak a dózis 12,9%-a ürül. A levocetirizin mind glomerularis filtrációval, mind aktív tubularis szekrécióval kiválasztódik.
Vesekárosodás:
A levocetirizin látszólagos teljes test clerance-e összefüggésben áll a kreatinin clearance értékével. Ezért a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlatos a levocetirizin adagolási gyakoriságát a kreatinin clearance alapján módosítani. Anuriás, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben a teljes test clearance-e kb. 80%-kal alacsonyabb az egészséges egyénekben mért értékhez képest. Egy szokásos 4 órás hemodialízis alatt a levocetirizin kevesebb mint 10%-a távozott a szervezetből.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz,
laktóz-monohidrát,
vízmentes kolloid szilícium-dioxid,
magnézium-sztearát.
Filmbevonat:
Opadry White 03B28796, amely a következőkből áll:
hipromellóz (E 464),
titán-dioxid (E171),
makrogol 400.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Filmtabletták Al/PA/Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelés: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 és 100 db filmtabletta
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: ? (egy kereszt)
Osztályozás: I. csoport.
Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
H-1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21995/01 7x
OGYI-T-21995/11 10x
OGYI-T-21995/02 14x
OGYI-T-21995/03 20x
OGYI-T-21995/04 28x
OGYI-T-21995/05 30x
OGYI-T-21995/06 50x
OGYI-T-21995/07 56x
OGYI-T-21995/08 84x
OGYI-T-21995/09 90x
OGYI-T-21995/10 100x
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2012.01.24
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2015.01.30.
